एक विशिष्ट छोटे परमाणु आरएनए (एसएनआरएनए) के आनुवंशिक रूपांतर, गैर-कोडिंग आरएनए का एक परिवार जो स्प्लिसियोसोम में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के हर बीस मामलों में से लगभग एक के लिए जिम्मेदार है। प्रारंभिक पहुँच अनुसंधान में प्रकाशित प्रकृति, यू4 एसएनआरएनए आरएनयू4-2 में ये वेरिएंट न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों वाले व्यक्तियों के लगभग 0.4% के लिए जिम्मेदार हैं।

यह शोध इसलिए महत्वपूर्ण है क्योंकि न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों वाले लगभग 60% व्यक्तियों का गहन आनुवंशिक परीक्षण से गुजरने के बाद भी निदान नहीं किया जाता है, मुख्य रूप से प्रोटीन-कोडिंग जीन पर ध्यान केंद्रित किया जाता है। वर्तमान में, रोग पैदा करने वाली विविधताओं का भारी बहुमत प्रोटीन के उत्पादन के लिए जिम्मेदार जीनोम के लगभग 1.5% में पाया जाता है। इसके विपरीत, गैर-कोडिंग जीनोम, जो शेष 98.5% का निर्माण करता है, का न्यूनतम अध्ययन किया गया है, खासकर प्रोटीन-कोडिंग जीन से दूर के क्षेत्रों में। गैर-कोडिंग आरएनए, मनुष्यों में संसाधित एक्सोनिक आरएनए अनुक्रमों के 37.4% के लिए जिम्मेदार हैं, विभिन्न कोशिकाओं और ऊतकों में जैविक प्रक्रियाओं के नियामकों के रूप में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

यह पहली बार नहीं है जब snRNAs को मानव विकारों में भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है। इनमें से दो माइनर स्प्लिसियोसोम के snRNA घटक हैं: RNU12 वेरिएंट ऑटोसोमल रिसेसिव अर्ली-ऑनसेट सेरिबेलर अटैक्सिया का कारण बनते हैं, और RNU4ATAC वेरिएंट ऑटोसोमल रिसेसिव मल्टीसिस्टम जन्मजात विकार का कारण बनते हैं जिसे टेबी-लिंडर, लोरी-वुड या रोइफ़मैन सिंड्रोम के रूप में जाना जाता है, जो माइक्रोसेफली, विकास मंदता और विकासात्मक देरी से चिह्नित होता है। RNU4-2 और अन्य snRNA को मानक नैदानिक ​​प्रोटोकॉल में एकीकृत करके, न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों से पीड़ित कई रोगियों को एक चुनौतीपूर्ण निदान प्रक्रिया से गुजरने से बचाया जा सकेगा। इसके अतिरिक्त, रोग पैदा करने वाले जीन का पता लगाने से इन रोगियों के लिए संभावित उपचारों पर शोध में तेज़ी आएगी।

इस बड़े पैमाने के अंतरराष्ट्रीय सहयोग की अगुआई निकोला (निकी) व्हिफिन, पीएचडी की प्रयोगशाला में की गई, जो वेलकम सेंटर फॉर ह्यूमन जेनेटिक्स और बिग डेटा इंस्टीट्यूट में एसोसिएट प्रोफेसर और ग्रुप लीडर हैं। व्हिफिन एमआईटी और हार्वर्ड के ब्रॉड इंस्टीट्यूट में विजिटिंग साइंटिस्ट भी हैं।

आरएनयू4-2 में डे नोवो वेरिएंट न्यूरोडेवलपमेंटल सिंड्रोम का कारण बनते हैं

ऑक्सफोर्ड विश्वविद्यालय में पीएचडी के छात्र युयांग चेन और उनके सहयोगियों ने जीनोमिक्स इंग्लैंड 100,000 जीनोम परियोजना (जीईएल) में अज्ञात आनुवंशिक उत्पत्ति के न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों वाले 8,841 व्यक्तियों के समूह का उपयोग संबंधित आनुवंशिक विविधताओं की खोज करने के लिए किया। इस पद्धति ने RNU4-2 के लिए केंद्रीय एक महत्वपूर्ण 18-बेस-जोड़ी (बीपी) क्षेत्र पर ध्यान केंद्रित किया जो एक पर्याप्त न्यूरोडेवलपमेंटल फेनोटाइप से जुड़ा हुआ है। जीईएल में न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों वाले अन्य सभी प्रोबैंड की तुलना में, वैरिएंट वाले व्यक्तियों में वैश्विक विकास संबंधी देरी, माइक्रोसेफली, सकल मोटर विकास, हाइपोटोनिया, छोटा कद, लार टपकना और अनुपस्थित भाषण होने की अधिक संभावना है।

इस वैरिएंट की पहचान सबसे पहले 38 प्रोबैंड में नए सिरे से होने के रूप में की गई थी, जिन्हें उनके अप्रभावित माता-पिता के साथ जीनोम अनुक्रमण के लिए भर्ती किया गया था। पूर्ण GEL समूह में प्रोबैंड को शामिल करने के लिए खोज का विस्तार करके, जिनके पास दोनों माता-पिता के लिए डेटा नहीं था, शोधकर्ताओं ने n.64_65insT वैरिएंट वाले आठ और व्यक्तियों को पाया। सभी आठ मामलों में पता लगाने योग्य वंशानुक्रम नए सिरे से उत्पन्न होने वाले वैरिएंट के अनुरूप है; उन मामलों में वैरिएंट का पता नहीं चला, जहां केवल एक माता-पिता का नमूना उपलब्ध था। GEL में अज्ञात न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों वाले 8,841 प्रोबैंड में से, 0.52% में यह वैरिएंट है; सभी 46 वाहकों में एक अज्ञात न्यूरोडेवलपमेंटल विकार (जैसे बौद्धिक विकलांगता, ऑटिज्म स्पेक्ट्रम विकार, या वैश्विक विकास संबंधी देरी) है। न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के पूर्व-मौजूद आनुवंशिक निदान वाले 3,408 प्रोबैंड्स, न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के अलावा अन्य लक्षण वाले 21,817 प्रोबैंड्स, या 33,122 अप्रभावित व्यक्तियों में से किसी में भी n.64_65insT वैरिएंट नहीं पाया गया।

ये अंतर U4/U6 कॉम्प्लेक्स के महत्वपूर्ण संरचनात्मक भागों से संबंधित हैं जो स्प्लिसोसोम को शुरू करने में मदद करते हैं और 5′ स्प्लिस साइट प्राप्त करने के लिए आवश्यक हैं। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि RNU4-2 विकासशील मानव मस्तिष्क में RNU4-1 और अन्य U4 समरूपों के विपरीत, काफी ऊंचा अभिव्यक्ति स्तर प्रदर्शित करता है। आरएनए-अनुक्रमण का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने RNU4-2 वेरिएंट वाले व्यक्तियों में 5′ स्प्लिस साइट उपयोग के व्यवस्थित व्यवधान को प्रदर्शित किया। यह व्यवधान स्प्लिसोसोम को सक्रिय करने में इस क्षेत्र के स्थापित कार्य के साथ संरेखित होता है।

यह अध्ययन दुर्लभ विकारों में गैर-कोडिंग जीन के महत्व पर प्रकाश डालता है और वैश्विक स्तर पर न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों से पीड़ित असंख्य व्यक्तियों के निदान में सहायक होगा।